实验室检测偏差管理与案例分享
本文内容包括：
1、检验偏差的分类
2、OOS调查（包括理化、微生物）
一、检验偏差的分类
1、OOS(超标)
指检验结果超出设定质量标准，包括注册标准以及企业内控标准。如果对于产品有多个接受标准，结果的评判采用严格的标准执行。OOS是检验偏差的一种特例，说得是一种检验结果。
2、OOT(超趋势)
指随时间的变化，产生的在质量标准限度内，但是超出预期期望的一个结果或一系列结果(比如稳定性降解产物的增加)，或未能符合统计学控制标准。如标准规定为5.5-7.5，测定结果通常是6.0-7.0，检验结果是5.8，则该数据构成OOT数据
3、OOE(超预期)
指实验结果超过历史的，预期的或先前的趋势/限度。非期望结果有如下两种：一是对于同一制备的样品重复测定结果或重复制备的样品的结果显示不良的精密度，即精密度不符合规定;二是基于对实验物料、实验室样品或实验规程的了解，实验结果不正常(包括该结果虽符合质量标准，但不是正常的值)。OOT是属于OOE的一种形式。
4、AD(异常数据)
指检验数据本身可疑或来自异常测试过程的数据或事件。结果出人意料，不规则，可疑，不正常。如仪器设备停机，人为差错，色谱图产生意想不到的峰等产生的数据或事件。
5、检验偏差
偏差指与已建立的质量标准、标准操作规程、及其他书面规程不相符合的，并与产品质量直接或间接相关的事项。检验偏差如仪器校验过期、药品洒掉、样品成分未完全转移、样品存放条件不当、标化室温湿度超标等。
如果不能确认为明显的实验室错误，需要进行阶段2调查，一般由QA部门组织。
一是生产情况回顾（不适用物料）
调查应该由质量部门和所有其它相关的部门完成，包括生产部门，工艺研发部门，维护保养和工程部门等。其它的潜在问题也应该被确定和调查。应该充分调查生产过程的记录和文件以判断引起OOS结果的可能原因。
全面完整审核书面记录包括：明确说明调查的原因;对可能引起问题产生的生产工艺各方面的总结;文件审核的结果提供了实际的或可能的原因;回顾是否以前发生过这类问题;采取的纠正措施。但经常是，为了缩短调查时间和找到真因，实验室扩大调查、取样调查和生产调查三方面可以同步或穿插进行。
二是附加实验室测试
阶段2调查中涉及到得复检，是指使用原始样品进行复检，重新制备溶液，重新分析。复检需要有复检方案，且需要负责人的批准。如果异常样品不够，需重新取样。
复检份数在英国OOS调查指南中的建议为5、7或9份，而在FDA指南的安全为7份，可具体情况具体分析加以确认。但凡有一份检验不合格，经调查没有其它问题，则判定产品不合格，产品拒绝放行。依据复检结果考察OOS/OOE/AD的根本原因，提交调查报告批准。针对根本原因，如果需要还要制定合理有效的CAPA。
最新欧盟OOS调查指南(2013年版)，把附加实验室测试做为阶段3调查。主要是结合之前的生产调查和实验室调查结果，和方法验证可能的原因，进行影响评估。附加可能的测试，以处理最终结果，制订CAPA。
二、OOS调查（包括理化、微生物）
1、理化检测OOS调查
理化检测调查程序同上OOS调查流程，和微生物有区别的两种情况如下：
1.1复验检测的项目及次数
重要项目：如含量、有关物质、物理常数(熔点、比旋度、吸收系数等)，初始检验员可自已复检2份、其它检验员复检2份。
一般项目：如溶液颜色、PH、可见异物、干燥失重、炽灼残渣等，初始检验员可自已复检1份、其它检验员复检1份。
均匀性项目：如可见异物、含量均匀度、溶出度、装量差异等，则按照药典标准进行判定和复验。
一般以复验检验数据平均值为检验结果发报告，同时注明问题发生的原因。检验数据进行平均时，所有单个检验数据必须符合标准。无效的初始实验结果附在OOS调查记录后，而复验检验结果作为决定放行该批的依据。
1.2附加实验室测试的检测项目及次数
重要项目：如含量(包括活性与效价测定)、有关物质、物理常数(熔点、比旋度、吸收系数等)，初始检验员可自已复检2份、其它检验员复检4份。
一般项目：如溶液颜色、PH、可见异物、干燥失重、炽灼残渣等，初始检验员可自已复检1份、其它检验员复检1份。
均匀性项目：如可见异物、含量均匀度、溶出度、装量差异等，则按照药典标准进行判定和复验。
若检测结果均合格，且相对偏差(或相对平均偏差)在合理范围内，则认为原OOS结果为逸出值，将所有检测结果的平均值作为最终结果，由QA进行评估处理，确定是否接受或拒绝该批产品。
另外说明，相对偏差(或相对标准偏差)合理范围参考值为：含量测定：仪器分析≤2%、化学分析≤0.3%(滴定)、生化分析≤15%;杂质测定：仪器分析≤15%;残留溶剂：仪器分析≤15%。
2、微生物检测OOS调查
微生物检测调查程序同上OOS调查流程，微生物OOS调查有如下特殊性：
2.1无菌检查阳性结果的调查及处理
调查需起草调查报告，调查包括：①细菌鉴定;②环境/人员监测结果;③灭菌记录;④人员资格;⑤检验方法;⑥粒子计数结果;⑦无菌隔离系统或超净工作台的过滤器完整性等，产品放行前完成调查，调查报告需要保存归档。如调查过程如未找到原因(实验室、生产、取样)，则该批产品起始阳性结果不能作废，不能复验，不能放行。
2.2微生物限度超限或异常结果的调查及处理
微生物限度检验(Microbial Limit Test)：指非无菌制剂及原、辅料受到微生物污染程度的检查，包括细菌计数、霉菌及酵母菌计数、控制菌检查(大肠杆菌，沙门菌，铜绿假单胞菌，金黄色葡萄球菌，大肠菌群等)。
如果调查阶段1的微生物限度的控制菌被检出，判定微生物限度检查不合格;
如果微生物限度培养中细菌数、霉菌及酵母菌数其中任一项出现OOS结果，则报告QA，由QA同时启动调查阶段2的扩大调查、取样过程调查、生产过程调查和附加测试。
